潔凈室及HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證

一.  縮略語簡介

1、  CFDA  中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局

2、WHO  世界衛(wèi)生組織

3、EU  歐洲聯(lián)盟（歐盟）

4、EMEA  歐洲藥品管理局

5、ISO  標(biāo)準(zhǔn)化組織

6、ISPE  制藥工程協(xié)會

7、ICH  人用藥品注冊和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會議

8、PIC/S  藥品檢查合作計(jì)劃（藥品檢查協(xié)會）

9、FDA  美國食品藥品監(jiān)督管理局

10、NEBB  美國國家環(huán)境平衡局

11、IEST  美國環(huán)境科學(xué)與技術(shù)協(xié)會

12、AHU  組合式空調(diào)機(jī)組

13、HVAC  供熱通風(fēng)與空調(diào)系統(tǒng)

14、FFU  風(fēng)機(jī)處理單元

二. 參考文件

1、2010年版GMP

2、歐盟藥品法規(guī)第4卷GMP（人用和獸用藥品）

3、歐盟GMP的附錄1-無菌藥品的生產(chǎn)，2003版

4、歐盟GMP的附錄11-計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)增補(bǔ)指南

5、歐盟GMP的附錄15-驗(yàn)證和確認(rèn)

6、FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第210部分，有關(guān)藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的CGMP總則

7、FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第211部分，成品藥的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

8、FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11部分，電子記錄和電子簽名

9、FDA 無菌工藝的無菌藥品生產(chǎn)的指南，2004年9月

10、NEBB 潔凈室認(rèn)證測試程序性標(biāo)準(zhǔn) 2009年 第三版

11、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南，第1卷-化學(xué)原料藥工廠，1997年11月

12、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南，第3卷-無菌生產(chǎn)設(shè)施，第2版，2011年9月

13、ICH Q7a：活性藥物成分的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

14、PIC/S P1009-1公用設(shè)施的檢查

15、ISO14644、GB/T 25915-2010（ISO14644:1999）潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境

ISO14644-1:2015已發(fā)布：空氣潔凈度等級（2015-12-15）

GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)空氣潔凈度等級

GB/T25915.2-2010(ISO14644-2:2000) 檢測與監(jiān)測技術(shù)條件

GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005)檢測方法

16、GB 50073-2001潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范

17、GB 50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范

18、GB 50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范

19、GB51110-2015 潔凈廠房施工及質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)范（2016-2-1實(shí)施）

20、GB 50019-2003采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)規(guī)范

21、GB 50243-2002通風(fēng)與空調(diào)工程施工質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)范

22、GB 14925-2010實(shí)驗(yàn)動物環(huán)境及設(shè)施

23、GB/T14294-2008 組合式空調(diào)機(jī)組

24、GB/T19232-2003 風(fēng)機(jī)盤管機(jī)組

25、GB/T16292-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法

26、GB/T16293-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法

27、GB/T16294-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測試方法

三.  法規(guī)要求

1、GMP第四十六條　為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：

（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報(bào)告；

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類藥品必須使用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；

（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理；

（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。

2、GMP 第四十八條　應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。
潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)?/span>壓差梯度。
口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料zui終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。

3、GMP-無菌藥品附錄第八條潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。

4、GMP-無菌藥品附錄第九條  無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)：

*：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。注：*單向流應(yīng)測試風(fēng)速（對單向流品質(zhì)做細(xì)致確認(rèn)時(shí)，還應(yīng)做風(fēng)速不均勻度，應(yīng)不大于0.25）、氣流流型（氣流組織）。

在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。注：密閉、隔離器。

B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作*潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：

注：

（1）為確認(rèn)*潔凈區(qū)的，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。*潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。

（2）在確認(rèn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭。

（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明達(dá)到動態(tài)的潔凈度，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“zui差狀況”下進(jìn)行動態(tài)測試。

注：

1、每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米，這里的1立方米是指單次。有人會認(rèn)為如果這個(gè)采樣點(diǎn)采樣2次，每次采樣500L即可，2次加起來1000L，這個(gè)想法是錯(cuò)誤的，參照GB/T25915.1-2010 （ISO14644-1:1999）。

2、關(guān)于確認(rèn)時(shí)的單次采樣量，大家參考ISO14644-1。

按照上式，以此計(jì)算得出ABCD級的單次zui少采樣量應(yīng)為1000L、690L、6.9L、0.69L，由于還需滿足每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不少于2L，因此修正為1000L、690L、6.9L、2L。如果我們以后使用流量為100L/min的塵埃粒子計(jì)數(shù)器，結(jié)合每次采樣時(shí)間不少于1min，則單次采樣時(shí)間設(shè)為10min、7min、1min、1min即可。

由于A、B級單次采樣量較大，C、D級單次采樣量較小，因此A、B級使用100L/min流量的塵埃粒子計(jì)數(shù)器，C、D級使用28.3L/min流量的塵埃粒子計(jì)數(shù)器即可（單次采樣時(shí)間也是1min、1min）。

3、采樣點(diǎn)數(shù)和次數(shù)：

3.1采樣點(diǎn)數(shù)：

3.1.1參照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999），采樣點(diǎn)數(shù)采用公式計(jì)算，A為潔凈室或潔凈區(qū)的面積，單位為平方米（m²），N_L為zui少采樣點(diǎn)數(shù)量（修約為整數(shù)）

注：有四舍五入制（GB51110-2015 P98）和直接進(jìn)制，我們一般是采用直接進(jìn)制。

3.1.2參照GBT16292-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法，zui少采樣點(diǎn)數(shù)目可采用3.1.1的面積法，也可參照表格查閱。對于任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點(diǎn)的數(shù)目不得少于2個(gè)。

3.1.3參照ISO14644-1：2015，采樣點(diǎn)數(shù)有了較大的改變，如下圖。總體上來說，采樣點(diǎn)數(shù)相較之前增加了。

根據(jù)左邊的面積，對應(yīng)右邊的采樣點(diǎn)數(shù)。當(dāng)面積處于兩個(gè)面積之間時(shí)，采用大的面積對應(yīng)的采樣點(diǎn)數(shù)。如果過1000m²,則按照公式計(jì)算，A代表某潔凈室的實(shí)際面積。

3.1.4 總結(jié)：采樣點(diǎn)數(shù)如果采用公式

計(jì)算是可以滿足GMP的，畢竟GB/T25915.1-2010 參照的是ISO14644-1:1999，如果過認(rèn)證，采用ISO14644-1:2015的方法。

3.2采樣次數(shù)

3.2.1 GB/T25915.1-2010 （ISO14644-1:1999）中提到，當(dāng)僅僅需要一個(gè)采樣點(diǎn)時(shí)，則該點(diǎn)zui少進(jìn)行三次采樣。沒有針對zui小采樣點(diǎn)等的要求。

3.2.2GB/T16292-2010中提到，對任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點(diǎn)的數(shù)目不得少于2個(gè)，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點(diǎn)的采樣次數(shù)可以不同。

3.2.3總結(jié)：上述兩個(gè)論點(diǎn)本身是矛盾的，我們一般采用GB/T16292-2010的方法，至少2個(gè)點(diǎn)，總采樣次數(shù)不少于5次。如果按照ISO14644-1:2015來講，2m²及以內(nèi)采樣點(diǎn)為1個(gè)，當(dāng)然面積不大于2m²時(shí)，我們也可以測試2個(gè)點(diǎn)，畢竟1個(gè)只是zui少采樣點(diǎn)數(shù)目。

5、GMP-無菌藥品附錄第十條  應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測：

（一）根據(jù)潔凈度和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。

（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對*潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。*潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

（三）在B級潔凈區(qū)可采用與*潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據(jù)B級潔凈區(qū)對相鄰*潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。

（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。注:采樣管長度在GBT16292-2010中是：除另有規(guī)定外，長度不得大于1.5m。在藥品GMP指南-無菌藥品P305規(guī)定為1m以內(nèi)。

（五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。

（六）在*潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 µm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

（七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。

（九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成影響。

注：1、日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。除了做確認(rèn)、空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)，平時(shí)日常監(jiān)控時(shí)（不管是靜態(tài)還是動態(tài)），采樣量可以不符合上面的公式或表格要求。

2、應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，溫濕度指標(biāo)可以不依據(jù)18-26℃、45-65%的要求來制定，而是著重強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)品及操作性質(zhì)。

3、在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對*潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。所以灌裝組件組裝時(shí)、隧道烘箱出瓶、灌裝、加膠塞、凍干機(jī)進(jìn)箱、濕熱滅菌柜出箱等位置都屬于關(guān)鍵操作，風(fēng)險(xiǎn)較大，一般會加裝實(shí)時(shí)監(jiān)測裝置。

6、GMP-無菌藥品附錄第十一條

應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。注：成品批記錄內(nèi)應(yīng)附上動態(tài)環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)在里面，作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。

對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)⁽¹⁾如下：

注：

（1）表中各數(shù)值均為平均值。

（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)。

7、GMP-無菌藥品附錄第十二條

應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

注：1、藥品GMP指南-無菌藥品（14.3.1）中提到：

1.1限度確定可以根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，結(jié)合不同潔凈區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)制訂。如采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)（正態(tài)分布法）的方法，一般可以將平均值加上2倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為警戒限，加上3倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為糾偏限度。

1.2其他模型基于負(fù)二項(xiàng)分布，泊松，韋伯或基于其他指數(shù)分布模型也是可以的。對于不同的數(shù)據(jù)選擇不同的模型來確定其限度值。典型的是在環(huán)境控制區(qū)域，污染并不屬于正態(tài)分布。環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)可進(jìn)行評估，以確定合適的方法來設(shè)定限度值。

1.3對新廠房而言，可根據(jù)以前的類似設(shè)施或工藝制定這些限度，并且要進(jìn)行一段時(shí)間的環(huán)境監(jiān)測，根據(jù)檢測數(shù)據(jù)來評價(jià)事先確定的警戒線度是否合適，并做出相應(yīng)調(diào)整。

1.4糾偏限度不得高于相應(yīng)潔凈下的參照性限度標(biāo)準(zhǔn)（GMP、等規(guī)定的環(huán)境控制標(biāo)準(zhǔn)）。-就是不能過法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)啦。

2、藥品GMP指南-質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料管理（18.7）中提到：

2.1行動值和規(guī)定應(yīng)符合本國GMP的規(guī)定。關(guān)于警戒限的選擇沒有固定的做法，各企業(yè)可以根據(jù)本企業(yè)的具體情況及歷史數(shù)據(jù)自己制定。對已一個(gè)新的系統(tǒng)或系統(tǒng)的歷史數(shù)據(jù)不全的情況下，警告值一般設(shè)定為行動值的50%。例如純化水的行動值為100cfu/ml，對于新系統(tǒng)警告值因?yàn)?0cfu/ml。

2.2當(dāng)根據(jù)開始數(shù)據(jù)（至少一年的數(shù)據(jù)）設(shè)定警告值時(shí)，這里一個(gè)已經(jīng)被成功應(yīng)用于制藥企業(yè)的常用方法：閾值法。

2.2.1所有歷史數(shù)據(jù)的95%位于警告值以下，而5%大于或等于警告值；

2.2.2計(jì)算的結(jié)果不是整數(shù)，取整至下一個(gè)整數(shù)；

2.2.3所有的數(shù)據(jù)應(yīng)按照數(shù)值從小到大排序；

2.2.4警告值必須zui低為行動值的10%，zui高為行動值的50%。即：如果計(jì)算出的警告值低于行動值的10%，則取行動值的10%為警告值；如果計(jì)算出的警告值高于行動值的50%，則取行動值的50%為警告值。（當(dāng)然，如果計(jì)算出的警告值高于行動值的50%，說明系統(tǒng)有可能存在風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行調(diào)查糾正。）

3、總結(jié)：當(dāng)為新系統(tǒng)時(shí)，可以參照已有類似的系統(tǒng)制定標(biāo)準(zhǔn)，或者制定警戒限為行動線的50%。當(dāng)為舊系統(tǒng)且有足夠數(shù)據(jù)時(shí)，如果符合正態(tài)分布法，則可以選擇平均值±2倍和3倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差作為警戒限和糾偏限，如中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，如果不符合正態(tài)分布，如潔凈室污染等，可以采用閾值法。

8、GMP-無菌藥品附錄第十三條

無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

注：

（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未密封狀態(tài)。

（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的*送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。*送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合*區(qū)的靜態(tài)要求。注：應(yīng)特點(diǎn)注意*和*送風(fēng)環(huán)境的區(qū)別，*應(yīng)同時(shí)滿足靜態(tài)和動態(tài)要求，*送風(fēng)環(huán)境只需滿足*區(qū)的靜態(tài)要求即可。

9、歐洲藥品管理局（EMEA）對藥品生產(chǎn)受控環(huán)境的基本要求

10、 美國食品和藥品管理局（FDA）的基本要求

11、世界衛(wèi)生組織（WHO）的基本要求

12、標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）的基本要求

標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）下屬的技術(shù)委員會TC 209，在編號ISO14644-1的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)中，對潔凈室受控環(huán)境的懸浮粒子濃度作了規(guī)定。

可見，各國/組織對藥品生產(chǎn)受控環(huán)境的空氣懸浮粒子指標(biāo)，均以ISO的分級標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。各國的GMP僅對0.5μm和5.0μm兩種粒子濃度有規(guī)定。EMEA和WHO的GMP采用ABCD分級，并且對應(yīng)ISO相應(yīng)的等級，而FDA的GMP標(biāo)準(zhǔn)仍采用每立方英尺0.5μm微粒數(shù)作為分級標(biāo)準(zhǔn)，并且參考了ISO的。中國GMP與EMEA的GMP在潔凈室分級、空氣懸浮粒子濃度、微生物限度等指標(biāo)上一致。但中國GMP對非無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境，明確規(guī)定參照無菌藥品的D級標(biāo)準(zhǔn)，而其他相關(guān)法規(guī)則無此要求。

13、GMP *百三十八條

企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。

SIA評估（系統(tǒng)影響性評估）

CCA評估（部件關(guān)鍵性評估）

將潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種。

調(diào)試驗(yàn)收的參與

注：直接影響系統(tǒng)因?yàn)樾枰鲵?yàn)證或確認(rèn)工作，QA應(yīng)參加直接影響系統(tǒng)的調(diào)試工作，作為工程的接入點(diǎn)，能夠更好地指導(dǎo)驗(yàn)證工作，保證驗(yàn)證工作質(zhì)量。

四.  空調(diào)機(jī)組的調(diào)試驗(yàn)收（參照GB/T 14294-2008組合式空調(diào)機(jī)組）

1、文件檢查（現(xiàn)行、有效、齊全）

2、安裝記錄檢查（監(jiān)理記錄）

3、主要零部件檢查（規(guī)格正確，部件齊全）

4、結(jié)構(gòu)和外觀檢查（符合標(biāo)準(zhǔn)）

5、公用工程檢查（現(xiàn)場安裝與設(shè)計(jì)保持一致）

6、空調(diào)機(jī)組漏風(fēng)量測試

取一外部風(fēng)機(jī)，與空調(diào)機(jī)組對接，將空調(diào)機(jī)組其余開口部分封堵嚴(yán)密，使用外補(bǔ)風(fēng)機(jī)對空調(diào)機(jī)組進(jìn)行打壓，在保壓1000Pa的條件下，測量外部風(fēng)機(jī)送風(fēng)量。

漏風(fēng)率=L_{送風(fēng)}/L_額定×

7、運(yùn)行前檢查（可保證啟動）

7.1檢查風(fēng)扇葉片的不平衡度

7.2檢查皮帶輪矯正情況和皮帶的張力，是否滿足要求。

7.3檢查各風(fēng)閥是否處于開啟狀態(tài)。

7.4檢查各過濾器安裝是否符合要求。

7.5檢查新風(fēng)段、表冷端、風(fēng)機(jī)段、加熱段、加濕段和出風(fēng)段是否符合開機(jī)條件。

7.6點(diǎn)動風(fēng)機(jī)，檢查風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)向與風(fēng)扇罩上的箭頭是否一致。

8、部件功能測試（可用）

9、運(yùn)行參數(shù)測試

9.1輸入功率測試（≤額定值×110%）

9.2機(jī)外靜壓測試（≥額定值×90%）

9.3風(fēng)量測試（≥額定值×95%）

方法：在空調(diào)機(jī)組總送風(fēng)管或空調(diào)機(jī)組內(nèi)部選取合適的截面位置。在測量界面上布置測試點(diǎn)，采用風(fēng)速儀測量所選截面上各點(diǎn)的速度。至少應(yīng)重復(fù)進(jìn)行三次測量，取三次測試風(fēng)速的算術(shù)平均值，即截面平均風(fēng)速。

計(jì)算：由截面平均風(fēng)速和面積計(jì)算風(fēng)量：L=3600×A×V

     L-風(fēng)量，m³/h；

V-截面平均風(fēng)速，m/s；

A-測量風(fēng)管的截面積，m²。

測量截面的位置選擇：應(yīng)選擇在機(jī)組入口或出口直管段上，距上游局部阻力管件（風(fēng)閥、管道靜壓箱、彎頭、三通、過濾器等）2倍以上的管徑的位置。如不能滿足上述要求，其選取原則是測量截面在直管段上，該測量截面到上游氣體產(chǎn)生局部阻力管件的距離L₁是該截面到下游氣體產(chǎn)生局部阻力管件的距離L₂的2.6倍，即L₁=2.6L₂。

測試孔的布置方法：

9.4噪音測試（≤標(biāo)準(zhǔn)值或設(shè)計(jì)值）

9.5風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速測試（能達(dá)到而定轉(zhuǎn)速）

9.6電機(jī)溫度測試（額定工況運(yùn)轉(zhuǎn)2h，外殼≤70℃，軸承≤80℃）

10、     凝露試驗(yàn)測試（開啟冷凍水4h，無凝露滴下）

11、     凝結(jié)水排除能力測試（開啟冷凍水4h，排水流暢，無溢出）

五.  廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)的確認(rèn)

1、系統(tǒng)影響性評估（SIA評估）-參考ISPE指南：調(diào)試與確認(rèn)

1.1一般會用到以下圖紙：工藝設(shè)備平面布局圖、空調(diào)分區(qū)平面布局圖、空調(diào)系統(tǒng)原理圖、空調(diào)系統(tǒng)PID圖。

1.2一般來說，有潔凈要求的潔凈廠房及相關(guān)的空調(diào)凈化系統(tǒng)都將被判定為直接影響系統(tǒng)；部分系統(tǒng)雖然無潔凈要求，但系統(tǒng)中的部分參數(shù)將作為生產(chǎn)工藝的決定性因素，如溫度管理系統(tǒng)，包括冷庫、溫室等，此類系統(tǒng)也在直接影響系統(tǒng)之列。除直接影響系統(tǒng)之外的系統(tǒng)，可按照其具體功能定義為間接影響系統(tǒng)或無影響系統(tǒng)。直接影響系統(tǒng)遵循GEP要求設(shè)計(jì)和調(diào)試，并根據(jù)GMP要求驗(yàn)證，間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)僅遵循GEP要求進(jìn)行設(shè)計(jì)和調(diào)試。

注：個(gè)人覺得這個(gè)SIA其實(shí)在放在驗(yàn)證主計(jì)劃里做即可，它只是為了確認(rèn)哪些東西需要做驗(yàn)證，哪些東西不需要做驗(yàn)證，或者說驗(yàn)證主計(jì)劃所有驗(yàn)證項(xiàng)是依據(jù)SIA來確定的，驗(yàn)證項(xiàng)不得少于SIA評估出來的zui少項(xiàng)。體現(xiàn)了驗(yàn)證和確認(rèn)的范圍要通過廣度來實(shí)現(xiàn)。

2、部件關(guān)鍵性評估（CCA評估）-參考ISPE指南：調(diào)試與確認(rèn)

2.1將潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種。

2.2確定部件時(shí)應(yīng)充分考慮PID信息和部件清單，有部件編號的部件都應(yīng)該評估。空調(diào)系統(tǒng)的主要部件包括：風(fēng)管、新風(fēng)閥、送風(fēng)閥、回風(fēng)閥、排風(fēng)閥、靜壓箱、過濾器、回風(fēng)口等。

2.3確定功能是應(yīng)充分考慮有機(jī)功能的實(shí)現(xiàn)。空調(diào)凈化系統(tǒng)的功能如下：風(fēng)量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自凈時(shí)間。空調(diào)凈化系統(tǒng)中的關(guān)鍵部件/功能有：過濾器、風(fēng)量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自凈時(shí)間。

3、風(fēng)險(xiǎn)評估

針對每一個(gè)系統(tǒng)部件或功能參數(shù)，使用失效模式影響分析（FEMA）的風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并采取措施降低較高等級的風(fēng)險(xiǎn)。下面舉例：

注：2項(xiàng)和3項(xiàng)是針對具體設(shè)備部件/功能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的，找出關(guān)鍵部件/功能以及風(fēng)險(xiǎn)，可放在每個(gè)設(shè)備的驗(yàn)證方案內(nèi)，以明確每個(gè)驗(yàn)證對象的具體驗(yàn)證項(xiàng)目，或者在驗(yàn)證方案外單獨(dú)寫一份風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告也行。

4、設(shè)計(jì)確認(rèn)

4.1文件的準(zhǔn)備

4.1.1URS

4.1.2招標(biāo)文件中的技術(shù)章節(jié)（等同于URS，或者直接使用URS作為附件）

4.1.3投標(biāo)文件中的技術(shù)章節(jié)（與招標(biāo)文件中的技術(shù)章節(jié)響應(yīng)）

4.1.4設(shè)計(jì)院詳細(xì)設(shè)計(jì)文件

4.1.5施工單位二次深化設(shè)計(jì)文件

4.1.6施工單位出具的施工說明文件

4.1.7計(jì)劃采用的各組件說明資料

4.2DQ實(shí)施

4.2.1在施工之前，設(shè)計(jì)與施工文件都要逐一檢查確保滿足招標(biāo)文件、URS以及GMP要求。DQ應(yīng)該持續(xù)整個(gè)設(shè)計(jì)階段，從概念設(shè)計(jì)到開始采購施工，是一個(gè)動態(tài)過程。DQ的形式是多樣的不固定的，會議記錄、技術(shù)交流記錄、郵件等都是DQ證明文件。通用做法是設(shè)計(jì)文件zui終確定后總結(jié)一份DQ確認(rèn)報(bào)告，一般包括以下內(nèi)容：

（1）對URS的審核確認(rèn)：針對設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)內(nèi)容對URS提出的要求逐項(xiàng)核對確認(rèn)；針對施工單位的施工方案對URS進(jìn)行確認(rèn)。

（2）對GMP要求的符合性確認(rèn)：施工圖設(shè)計(jì)的關(guān)鍵參數(shù)是否符合GMP要求；施工圖設(shè)計(jì)是否可以降低人為差錯(cuò)；施工圖設(shè)計(jì)是否可以防止藥品交叉污染。

5、安裝確認(rèn)

目的：應(yīng)當(dāng)證明潔凈廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

5.1文件檢查

5.1.1檢查內(nèi)容：

5.1.1.1設(shè)計(jì)資料，包括設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)內(nèi)容和施工單位的二次深化設(shè)計(jì)內(nèi)容。

a.暖通設(shè)計(jì)總說明、暖通施工總說明；

b.工藝設(shè)備平面布局圖；

c.潔凈區(qū)照明燈具平面布局圖；

d.潔凈區(qū)給排水平面布局圖；

e.空調(diào)系統(tǒng)原理圖；

f.新風(fēng)、送風(fēng)風(fēng)管平面布局圖；

g.回風(fēng)、排風(fēng)風(fēng)管平面布局圖；

h.送風(fēng)風(fēng)口、回風(fēng)風(fēng)口平面布局圖。

5.1.1.2施工單位的施工方案

5.1.1.3施工及驗(yàn)收記錄

a.風(fēng)管制作清洗記錄、漏風(fēng)、漏光檢測記錄

b.空調(diào)系統(tǒng)吹掃記錄

c.過濾器安裝記錄

5.1.1.4系統(tǒng)各部件明材料。

a.壁板、頂板、龍骨的明文件

b.潔凈門、窗的明文件

c.地面材料的明文件

d.水池、地漏明文件

e.開關(guān)、電源插座、照明燈具、紫外燈具等電器元件的明文件

f.潔凈、指示燈等通訊原件的明文件

g.電磁閥、閉門器等控制元件的明文件

h.風(fēng)管材質(zhì)的明文件

i.各種風(fēng)閥的明文件

j.風(fēng)管消音材料的明文件

k.靜壓箱明文件

l.過濾器的明文件

m.其他部件的明文件

5.1.2判定標(biāo)準(zhǔn)：對上述文件資料進(jìn)行逐項(xiàng)確認(rèn)，所有文件資料應(yīng)齊全、適用。

5.2平面布局檢查

5.2.1竣工圖和施工圖應(yīng)能保持一致，如不一致，應(yīng)能已經(jīng)批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)變更文件。

5.2.2現(xiàn)場的平面布局和竣工圖應(yīng)能保持一致。檢查項(xiàng)目包括但不限于：

A．潔凈區(qū)房間布局

B．潔凈區(qū)房門開向

C．潔凈燈具布局

D．電源插座布局

E．水池、地漏布局

F．空調(diào)機(jī)組布局

G．空調(diào)新風(fēng)、送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)風(fēng)管布局

H．潔凈室送風(fēng)、回風(fēng)風(fēng)口布局

5.3部件標(biāo)準(zhǔn)檢查

對構(gòu)成潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)的各種部件進(jìn)行檢查，檢查部件的型號、規(guī)格、生產(chǎn)、安裝位置是否與URS和施工設(shè)計(jì)文件一致。

5.4主要部件安裝結(jié)果檢查

5.4.1潔凈室表面及密封性檢查

判定標(biāo)準(zhǔn)：

內(nèi)表面平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。

各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能早生產(chǎn)區(qū)外部對其進(jìn)行維護(hù)。

排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。

5.4.2過濾器安裝檢查

判定標(biāo)準(zhǔn)：每塊過濾器均有過濾效率證書，所有過濾器都被正確安裝，保存了完整的安裝記錄。

6、運(yùn)行確認(rèn)

6.1文件確認(rèn)

6.1.1檢查內(nèi)容

檢查潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)OQ所需要的SOP、測試用儀器儀表的操作SOP 。

6.1.2判定標(biāo)準(zhǔn)

這些SOP是否都存在，并確認(rèn)其處于已批準(zhǔn)或草擬狀態(tài)。

6.2測試用儀器儀表的校準(zhǔn)

6.2.1一些主要測試儀器（參考2003版藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南、GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005) 檢測方法）

A、測量溫度：玻璃溫度計(jì)、熱電偶溫度計(jì)、電阻溫度計(jì)、自動記錄溫度記錄器

B、測量相對濕度：普通干濕球溫度計(jì)、通風(fēng)干濕球溫度計(jì)（帶小風(fēng)扇的干濕球溫度計(jì)）、毛發(fā)濕度計(jì)、自動記錄濕度記錄器

注：現(xiàn)在QC測試溫濕度基本都是一體式的溫濕度檢測儀了，直接讀數(shù)和記錄。